一文写出 黑色素瘤的（新）辅助治疗

荷兰临床核查深入研究小组的 van Zeijl 未来会对皮肤癌的（一新）专用病患顺利完成了系统对综述，文章发所列在 European Journal of Surgical Oncology。

欧洲每年有多万人至死于皮肤癌，其发病率仍逐年增长，现阶段 IIa-c 期和 III 期病患的 5 年猎食率分作 55～80% 和 40～78%，IV 期病患的 1 年猎食率为 35～62%。对于 I-IIIb 期病患，移植手术仍是病患的奠基石，但无论如何基础上术式，仅仅采用移植手术都没法进一步提很低猎食率，不能利用专用病患手段。

系统对凋亡病患和病原体疗法已被断定有效，深入研究者查询了从 2000 年 1 年初到 2016 年 3 年初 I 到 III 期可切除术皮肤癌的之外 II/III 期临床试制，以评估（一新）专用病患对预防普遍性皮肤癌的。

专用病患

专用病患的临床试制主要集中都在移转到淋巴结 ≥ 1.0 mm 且 10 年猎食率 ≤ 50% 的 III 期术后的病患，部分临床试制针对预防普遍性 II 期病患或 IV 期病患。病患方式还包括肌肉注射、病原体病患、趋化甲基化、乙型肝病、效 CTLA-4 病原体反应以、效 PD-1 病原体反应以、BRAF 和 MEK 抑止（参见左图 1）。

左图 1 皮肤癌系统对病患的的发展

1． 肌肉注射

尽管反应以率仅为 13.4%，但氮烯唑胺（DTIC）和替莫唑胺（MTIC）仍是移转到普遍性皮肤癌的新标准病患方案，中都位猎食为 5.6～11 年初。由于既往深入研究样本量较小，DTIC 和 MTIC 的还有待进一步深入研究。

2． 病原体病患

病原体疗法是通过酪氨酸病患病原体系统对、大幅提很低病原体应以答来对效胃癌，应以用前景极好。由于皮肤癌是病原体原普遍性最强的胃癌之一，据统计数十年该行业深入研究最常， 1995 年趋化甲基化 a（IFNa）被准许用做专用病患，2011 年开始病原体检查点抑止逐渐兴起，这些病原体疗法有更很低的反应以率、加长的无病猎食（PFS）和总猎食（OS）。

1) 趋化甲基化

IFNa 病患末期皮肤癌的效果并未获得断定，FDA 准许 IFNa 用做专用病患是基于 1995 美国中部协作组的一项随机相异 试制（RCT），该试制推断很低低剂量 IFNa 尽可能加长无复发猎食（RFS）和 OS，但该深入研究的样本量相比之下较小（n = 280）且深入研究推断药物毒普遍性不强。再次的 RCTs 和其他深入研究都未能断定 IFNa 能加长远期无移转到猎食（DMFS）和 OS。

该药物普遍存在争议的另一个诱因就是其严重的毒普遍性功用严重减小了病患的猎食总质量。未来深入研究应以致力于识别受益于 IFN 病患的亚组成年人，以避免无获益成年人给与不必要的病患。现阶段发现格氏试剂（IFN-a-2b）似乎能加长 IIb/III-N1 期和病变型病患的 RFS 和 DMFS。

所列 1 打算顺利完成或已未完成的预防普遍性皮肤癌专用病患的 III 期临床试制

1NCT01502696应以于T(2-4)bN0M0样本量1200处理政治事件2年PEG IFN-a 2b相异观察普遍性深入研究起点OS, RFS, QoL, 毒普遍性稳定状态R未完成短时间20202NCT01274338应以于

IIIB/C 或 IV

样本量

1545

处理政治事件

1 年伊匹单效

相异1年很低低剂量重一新组建IFN-a 2b起点

OS, RFS, QoL, 毒普遍性

稳定状态

C

未完成短时间

2018

3

NCT00636168

应以于

III

样本量

951

处理政治事件

3 年伊匹单效

相异

双盲

起点

OS, RFS, QoL, 毒普遍性

稳定状态

F

未完成短时间

2015

4

NCT02506153

应以于

III 或 IV

样本量

1378

处理政治事件

1 年帕母单效

相异

1 年很低低剂量重一新组建 IFN-a 2b

起点

OS, RFS, QoL, 毒普遍性

稳定状态

R

未完成短时间

2020

5NCT02362594应以于

III

样本量

900

处理政治事件

1 年帕母单效

相异

双盲

起点

OS, RFS

稳定状态

R

未完成短时间

2023

6

NCT02388906

应以于

IIIB/C 或 IV

样本量

800

处理政治事件

1 年伊匹单效和双盲归一化纳武单效

相异

1 年纳武单效和双盲归一化伊匹单效

起点

OS, RFS

稳定状态

C

未完成短时间

2019

7

NCT01667419

应以于

III

样本量

475

处理政治事件

1 年威罗菲尼

相异

双盲

起点

OS, RFS, QoL, 安全普遍性

稳定状态

C

未完成短时间

2020

8

NCT01682083

应以于

III

样本量

852

处理政治事件

1 年曾达莫尼或曲美替尼

相异

双盲

起点

OS, RFS, 安全普遍性

稳定状态

C

未完成短时间

2018

除此以外

R-招募，C-关闭，F-未完成，PEG-格氏试剂化，IFN-趋化甲基化，

OS-总猎食，RFS-无复发猎食，QoL-猎食病患

2) 乙型肝病

皮肤癌乙型肝病可可借持续普遍性的病原体反应以以阻挡移转到。皮肤癌巨噬细胞所列曾达多种类似于的之外效原，最单纯的乙型肝病是能包含所有之外效原供效原递呈巨噬细胞（APC）识别并可借前提的病原体应以答。20世纪效原异质普遍性和可借的抑止相比之下强于，此时乙型肝病可能更好地缺少。

利用内皮巨噬细胞产生的乙型肝病是相非常的个体化病患，但分离出这些乙型肝病耗时加长，这给同种则有乙型肝病的应以用遗留下来了生活空间。既往临床试制推断现阶段的同种则有乙型肝病的很差，有些甚至可能有害，而内皮乙型肝病前景极好，2014 年 Wilgenhof 等利用内皮树突状巨噬细胞（DC）病患 III/IV 期术后病患，6.4 年中都位随访期紧接著有 1/3 病患无病猎食且超过 50% 的病患存活。

3) 效 CTLA-4 病原体反应以

巨噬细胞毒普遍性 T 巨噬细胞之外效原 4（CTLA-4）是病原体检查点酶抑止，CTLA-4 混合 APC 能抑止 T 巨噬细胞功能，进而削弱病患自身的病原体反应以。伊匹单效可以阻断 CTLA-4 功用，推动 T 巨噬细胞活化和再生。临床护士需要警觉伊匹单效的痉挛以，最相似的痉挛以还包括腹泻、结肠炎、肾脏系统对副反应以（如垂体机能减退、甲状腺炎等）、白癜风、瘙痒症、溃疡和重度松弛。

2010～2011 年两项双盲 III 期 RCTs 均推断伊匹单效显著提很低 III-IV 期病患中都位 OS，28.5% 的病患癌症获得了支配。因此欧洲药品监理（EMA）于 2011 年准许伊匹单效用做 III 和 IV 期不必切除术皮肤癌病患的病患。现阶段有数项临床试制仍在顺利完成，以深入研究类似于低剂量伊匹单效针对类似于应以于病患的。

4) 效 PD-1 病原体反应以

程序普遍性至丧生蛋白-1（PD-1）与 CTLA-4 类似，也是巨噬细胞所列面的 T 巨噬细胞共抑止酶。但会组织中都 PD-1 与其配体 PD-L1 混合后尽可能抑止过份的病原体应以答，维持病原体耐受。皮肤癌巨噬细胞所列曾达 PD-L1 尽可能抑止 T 巨噬细胞活化和再生，效 PD-1 病原体反应以尽可能阻断这一功用。

相非常伊匹单效，效 PD-1 病原体反应以的痉挛以较少发生但毒普遍性远比，主要的痉挛以还包括腹泻、结肠炎、肝病甚至肝衰竭、肾脏癌症、肾炎、肾功能减退以及溃疡、瘙痒症等皮肤毒普遍性反应以。

2015 年 EMA 准许效 PD-1 病原体反应以纳武单效和帕母单效用做病患不必切除术的 IIIc 和 IV 期皮肤癌，月 FDA 准许联合应以用纳武单效和伊匹单效病患末期皮肤癌。深入研究断定纳武单效显著提很低 BRAF 野生型病患的 OS 和 PFS，随后该中心开展了数项之外临床试制非常效 PD-1 病原体反应以与效 CTLA-4 病原体反应以或 IFNa 的，以及效 PD-1 病原体反应以用做可切除术末期皮肤癌病患的，现阶段试制仍在顺利完成。

5) BRAF 和 MEK 抑止

将据统计 50% 的皮肤癌病患普遍存在 BRAF 甲基化，甲基化与日照时间有关。酪氨酸的苏氨酸酪氨酸 BRAF 通过酪氨酸丝裂原活化蛋白酪氨酸（MAPK）自营在巨噬细胞再生中都发挥重要功用，而 MEK 是 MAPK 自营下游的酪氨酸酪氨酸。

深入研究推断 BRAF 抑止威罗菲尼和曾达莫尼尽可能出现异常 III-IV 期 BRAF 甲基化的病患产生浓烈的应以答，但 6～8 年初后病患会注意到耐药性和癌症成果，这种耐药性部分是由于 BRAF 再继续酪氨酸或 MEK 甲基化（参见左图 2）。

联合应以用 BRAF 抑止和 MEK 抑止尽可能加长 PFS 和 OS，增加反应以率。相似的药物副反应以还包括结核、松弛、脱发、舒服和腹泻，BRAF 抑止还能出现异常肤损害，如溃疡、光敏、过份射影，甚至皮肤。

左图 2 BRAF 抑止发生耐药性的原理

一新专用病患

一新专用病患不仅能改善本体的预后，还能提很低移植手术切除术率和局部支配率，其尽可能通过监测反应以和术后病理顺利完成评估，对一新专用病患不应以答的病患可以改用更最合适的处理政治事件。预防普遍性皮肤癌的一新专用病患还处在20世纪阶段，以病原体病患为主，还包括趋化甲基化、效 CTLA-4 病原体反应以、效 PD-1 病原体反应以、BRAF 和 MEK 抑止、T-VEC，之外临床试制仍在顺利完成中都。

（T-VEC 是一种溶瘤病毒，2016 年被准许用做病患末期皮肤癌。T-VEC 尽可能在巨噬细胞中都复制并诱因这些巨噬细胞产生粒巨噬细胞-巨噬巨噬细胞集落诱因甲基化（GM-CSF），当这些巨噬细胞裂解时 GM-CSF 被拘押。）

小结

（一新）专用病患在末期皮肤癌的极好引来了最常的关注，大家都在翘首期待 III 期临床试制的验证结果，鉴于前期试制观察到的不顺政治事件受阻病患生活总质量，在关注 RFS 和 OS 的同时，也要重视猎食总质量的评估。

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编辑： 汪宇慧