一文读到 黑色素瘤的（新）辅助治疗

荷兰临床研究审计研究者所的 van Zeijl 多达来对癌症的（原先）专门设计疗法透过了系统综述，文章发表格在 European Journal of Surgical Oncology。

中欧每年有数百人亡于癌症，其发病亲率仍急遽增长，目前为止 IIa-c 期和 III 期病症的 5 年存活亲率分别为 55～80% 和 40～78%，IV 期病症的 1 年存活亲率为 35～62%。对于 I-IIIb 期病症，手术仍是疗法的基石，但似乎改进术式，仅仅采用手术都尽意味著必要性提升存活亲率，必需借助专门设计疗法暴力手段。

系统靶向疗法和免疫细胞疗法已被属实有效性，研究者者检索了从 2000 年 1 月到 2016 年 3 月 I 到 III 期可缝合癌症的关的 II/III 期临床研究测试，以评估（原先）专门设计疗法对自愿性癌症的。

专门设计疗法

专门设计疗法的临床研究测试主要集之前在移到病变 ≥ 1.0 mm 且 10 年存活亲率 ≤ 50% 的 III 期术后的病症，一小临床研究测试针对自愿性 II 期病症或 IV 期病症。疗法方式也之外抗生素、免疫细胞疗法、细胞因子、乙型肝炎、防 CTLA-4 免疫细胞球蛋白、防 PD-1 免疫细胞球蛋白、BRAF 和 MEK 减缓剂（参见左图 1）。

左图 1 癌症系统疗法的演进

1． 抗生素

尽管加成亲率仅为 13.4%，但氮烯唑胺（DTIC）和替莫唑胺（MTIC）仍是移到性癌症的标准规范疗法建议书，之前位存活为 5.6～11 月。由于既往研究者样本量较小，DTIC 和 MTIC 的还有待必要性研究者。

2． 免疫细胞疗法

免疫细胞疗法是通过介导病症免疫细胞系统、增强免疫细胞；也来威慑癌症，系统设计期望良好。由于癌症是免疫细胞原性最强的癌症之一，多达数十年该领域研究者尤其， 1995 年细胞因子 a（IFNa）被同意系统设计于专门设计疗法，2011 年开始免疫细胞起始减缓剂逐渐兴起，这些免疫细胞疗法有来得较高的加成亲率、来得长的生存活（PFS）和总存活（OS）。

1) 细胞因子

IFNa 疗法之前叶癌症的视觉效果并未得到属实，FDA 同意 IFNa 系统设计于专门设计疗法是基于 1995 American西南部协作组的一项随机相符合 测试（RCT），该测试标示出较高口服 IFNa 尽意味著更长无患存活（RFS）和 OS，但该研究者的样本量相比之下较小（n = 280）且研究者标示出口服有毒极佳。便次的 RCTs 和其他研究者都未能属实 IFNa 能更长远期无移到存活（DMFS）和 OS。

该口服存在引起争议的另一个原因就是其情况严重的有毒作用情况严重降低了病症的存活恒星质量。未来研究者应倡导鉴别受益于 IFN 疗法的亚组人群，以避免无获益人群接受但会的疗法。目前为止发现选择性（IFN-a-2b）看来能更长 IIb/III-N1 期和溃疡型病症的 RFS 和 DMFS。

表格 1 正在透过或已收尾的自愿性癌症专门设计疗法的 III 期临床研究测试

1NCT01502696分段T(2-4)bN0M0样本量1200妥善处理2年PEG IFN-a 2b相符合掩蔽性研究者往北OS, RFS, QoL, 有毒平衡状态R收尾等待时间20202NCT01274338分段

IIIB/C 或 IV

样本量

1545

妥善处理

1 年伊匹肌肉注射

相符合1年较高口服重组IFN-a 2b往北

OS, RFS, QoL, 有毒

平衡状态

C

收尾等待时间

2018

3

NCT00636168

分段

III

样本量

951

妥善处理

3 年伊匹肌肉注射

相符合

低剂量

往北

OS, RFS, QoL, 有毒

平衡状态

F

收尾等待时间

2015

4

NCT02506153

分段

III 或 IV

样本量

1378

妥善处理

1 年帕母肌肉注射

相符合

1 年较高口服重组 IFN-a 2b

往北

OS, RFS, QoL, 有毒

平衡状态

R

收尾等待时间

2020

5NCT02362594分段

III

样本量

900

妥善处理

1 年帕母肌肉注射

相符合

低剂量

往北

OS, RFS

平衡状态

R

收尾等待时间

2023

6

NCT02388906

分段

IIIB/C 或 IV

样本量

800

妥善处理

1 年伊匹肌肉注射和低剂量比如说纳武肌肉注射

相符合

1 年纳武肌肉注射和低剂量比如说伊匹肌肉注射

往北

OS, RFS

平衡状态

C

收尾等待时间

2019

7

NCT01667419

分段

III

样本量

475

妥善处理

1 年威罗菲尼

相符合

低剂量

往北

OS, RFS, QoL, 有效性

平衡状态

C

收尾等待时间

2020

8

NCT01682083

分段

III

样本量

852

妥善处理

1 年远超拉菲尼或曲美替尼

相符合

低剂量

往北

OS, RFS, 有效性

平衡状态

C

收尾等待时间

2018

备注

R-征募，C-关闭，F-收尾，PEG-选择性化，IFN-细胞因子，

OS-总存活，RFS-无患存活，QoL-存活疗法

2) 乙型肝炎

癌症乙型肝炎可诱发持续性的免疫细胞加成以阻挠移到。癌症细胞内表格远超出来多种相异的关的复合物，最全然的乙型肝炎是能举例来说所有关的复合物供复合物递呈细胞内（APC）鉴别并诱发充分的免疫细胞；也。更早复合物异质性和诱发的免疫细胞减缓相比之下较弱，此时乙型肝炎意味著来得好地抑止。

借助于继发性细胞内转化成的乙型肝炎是典型的个体抗生素法，但合成这些乙型肝炎耗时很长，这给同种异体乙型肝炎的系统设计留下了空间。既往临床研究测试标示出目前为止的同种异体乙型肝炎的欠佳，有些甚至意味著有益，而继发性乙型肝炎期望良好，2014 年 Wilgenhof 等借助于继发性神经纤维状细胞内（DC）疗法 III/IV 期术后病症，6.4 年之前位随访期天后有 1/3 病症生存活且超过 50% 的病症存活。

3) 防 CTLA-4 免疫细胞球蛋白

细胞内有毒 T 细胞内关的复合物 4（CTLA-4）是免疫细胞起始受体减缓剂，CTLA-4 结合 APC 能减缓 T 细胞内动态，进而削弱病症自身的免疫细胞加成。伊匹肌肉注射可以截断 CTLA-4 作用，有助于 T 细胞内转化和增殖。临床研究医师能够警惕伊匹肌肉注射的副作用，最常见的不良加成之外腹泻、结肠炎、内分泌副加成（如垂体机能有所改善、甲状腺炎等）、白癜风、瘙痒症、红斑和重度眩晕。

2010～2011 年两项结果显示 III 期 RCTs 均标示出伊匹肌肉注射显著提升 III-IV 期病症之前位 OS，28.5% 的病症病因得到了操纵。因此中欧药品管理局（EMA）于 2011 年同意伊匹肌肉注射系统设计于 III 和 IV 期不宜缝合癌症病症的疗法。目前为止有数项临床研究测试仍在透过，以研究者相异口服伊匹肌肉注射针对相异分段病症的。

4) 防 PD-1 免疫细胞球蛋白

程序性亡亡蛋白-1（PD-1）与 CTLA-4 多种相异，也是细胞内较厚的 T 细胞内共减缓受体。正常的组织之前 PD-1 与其羰基 PD-L1 结合后尽意味著减缓过度的免疫细胞；也，依靠免疫细胞耐受。癌症细胞内表格远超出来 PD-L1 尽意味著减缓 T 细胞内转化和增殖，防 PD-1 免疫细胞球蛋白尽意味著截断这一作用。

相比伊匹肌肉注射，防 PD-1 免疫细胞球蛋白的副作用较少发生但有毒相当，主要的副作用之外腹泻、结肠炎、肝炎甚至胰脏、内分泌病因、肾炎、病变有所改善以及红斑、瘙痒症等脸部有毒加成。

2015 年 EMA 同意防 PD-1 免疫细胞球蛋白纳武肌肉注射和帕母肌肉注射系统设计于疗法不宜缝合的 IIIc 和 IV 期癌症，月 FDA 同意联合系统设计纳武肌肉注射和伊匹肌肉注射疗法之前叶癌症。研究者属实纳武肌肉注射显著提升 BRAF 野生型病症的 OS 和 PFS，随后科研人员积极开展了数项关的临床研究测试相比之下防 PD-1 免疫细胞球蛋白与防 CTLA-4 免疫细胞球蛋白或 IFNa 的，以及防 PD-1 免疫细胞球蛋白系统设计于可缝合之前叶癌症病症的，目前为止测试仍在透过。

5) BRAF 和 MEK 减缓剂

分之一 50% 的癌症病症存在 BRAF 基因型，基因型与日照有关。介导的N-激酶 BRAF 通过介导丝裂原转化乙酰（MAPK）渠道在细胞内增殖之前体现重要作用，而 MEK 是 MAPK 渠道之前下游的乙酰激酶。

研究者标示出 BRAF 减缓剂威罗菲尼和远超拉菲尼尽意味著诱发 III-IV 期 BRAF 基因型的病症转化成浓烈的；也，但 6～8 月后病症则会显现出来耐药和病因成效，这种耐药一小是由于 BRAF 便介导或 MEK 基因型（参见左图 2）。

联合系统设计 BRAF 减缓剂和 MEK 减缓剂尽意味著更长 PFS 和 OS，缩减加成亲率。常见的口服副加成之外关节痛、眩晕、外阴、恶心和腹泻，BRAF 减缓剂还能诱发忆损害，如红斑、感光、过度比如说，甚至脸部。

左图 2 BRAF 减缓剂发生耐药的基本概念

原先专门设计疗法

原先专门设计疗法不仅能提升单独的肾功能，还能提升手术缝合亲率和局部操纵亲率，其尽意味著通过监测加成和术后病症透过评估，对原先专门设计疗法不；也的病症可以改用来得更好的妥善处理。自愿性癌症的原先专门设计疗法还处在更早过渡期，以免疫细胞疗法居多，之外细胞因子、防 CTLA-4 免疫细胞球蛋白、防 PD-1 免疫细胞球蛋白、BRAF 和 MEK 减缓剂、T-VEC，关的临床研究测试仍在透过之前。

（T-VEC 是一种溶瘤狂犬病，2016 年被同意系统设计于疗法之前叶癌症。T-VEC 尽意味著在细胞内之前复制并诱导这些细胞内转化成粒细胞内-白血球内集落诱导因子（GM-CSF），当这些细胞内裂解时 GM-CSF 被获释。）

小结

（原先）专门设计疗法在之前叶癌症的良好引起了尤其的高度重视，大家都在翘首期待 III 期临床研究测试的验证结果，鉴于以前测试掩蔽到的不良暴力事件情况负面影响病症生活恒星质量，在高度重视 RFS 和 OS 的同时，也要重视存活恒星质量的评估。

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编辑： 汪宇慧